En terrorist ombord på ekspressen fra Geneve til Stockholm bærer på en livsfarlig, smitsom sygdom. Obert MacKenzie beordrer forsegling af toget og omdirigerer det hen over Cassandra-broen, som er faldefærdig og livsfarlig, mens dr. Chamberlain ombord på toget forsøger at redde de smittede passagerer.