De berømte Muppet-dukker tager på forrygende verdensturné lidet anende, at deres manager er en udspekuleret forbryder, der erstatter Frøen Kermit med en topkriminel look-alike. Referencer og jokes er mest for voksne, men større børn (fra cirka 9 år) kan sagtens følge med i og more sig over handling og påfund.
Mupperne er samlet igen og har reddet deres gamle teater, så hvad nu? Den åleglatte Dominic Badguy foreslår en verdensturné, og Mupperne drager glade af sted. Men uden Kermit, der er erstattet af superskurken Constantine, som ligner Kermit på en prik. Kermit sidder i fangelejr i Sibirien, så skurkene kan tilsyneladende ubesværet stjæle kronjuvelerne i Londons Tower og give Muppet-truppen skylden! "Muppets Most Wanted" starter, hvor The Muppets, 2011, sluttede og er altså en sequel, men kan sagtens stå alene som sidste skud på det tv-show, som blander skuespillere og dukker, og som henrykkede fra 1976 til 1981.
En meget morsom og musikalsk, virtuos og indforstået parodi på filmgenrer og stilarter.
Muppets-dukker strutter af musikalitet og refererer til Busby Berkeleys overdådigt koreograferede musicals, men basalt er "Muppets Most Wanted" en kupfilm a la Den lyserøde panter, 1963. Endda med en parodi på den uheldige inspektør Clouseau.